Nos últimos anos, os medicamentos agonistas do receptor de GLP-1 (glucagon-like peptide-1) deixaram de ser vistos apenas como ferramentas para o controle da glicemia e da obesidade. Evidências robustas demonstram seus efeitos em uma ampla gama de doenças crônicas, incluindo doença cardiovascular, renal, hepática, osteoartrose, apneia do sono e até condições neurodegenerativas. Neste artigo, revisamos os principais achados de grandes ensaios clínicos e discutimos os potenciais mecanismos por trás desses benefícios.
Artigo: The expanding benefits of GLP-1 medicines: Cell Reports Medicine
O que são os agonistas de GLP-1 e como atuam no organismo?
Os agonistas do GLP-1, como semaglutida, liraglutida e tirzepatida, são fármacos originalmente desenvolvidos para o tratamento do diabetes tipo 2 (DM2). Eles atuam promovendo secreção de insulina, inibindo a liberação de glucagon, retardando o esvaziamento gástrico e promovendo saciedade via ação central. No entanto, seus efeitos metabólicos e anti-inflamatórios têm mostrado benefícios sistêmicos significativos, inclusive em pacientes sem DM2.
Redução de eventos cardiovasculares em pacientes com e sem diabetes
O estudo SELECT (2024) marcou um divisor de águas ao demonstrar que a semaglutida 2,4 mg/semana reduziu em 20% os eventos cardiovasculares maiores (MACE) em pacientes com sobrepeso/obesidade e doença cardiovascular estabelecida, mesmo na ausência de DM2. Esse efeito foi independente da magnitude da perda de peso, o que reforça mecanismos adicionais de cardioproteção.
Além disso, semaglutida mostrou-se eficaz em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), reduzindo sintomas e hospitalizações. Já a tirzepatida, em estudo SUMMIT, levou a uma redução de 38% em eventos cardiovasculares ou hospitalizações por insuficiência cardíaca em pacientes com obesidade e HFpEF.
Proteção renal em pacientes com diabetes tipo 2
No FLOW trial, a semaglutida 1 mg/semana foi testada em pacientes com DM2 e doença renal crônica (DRC), resultando em uma redução de 24% em eventos como falência renal, necessidade de diálise ou morte cardiovascular. A robustez desses dados levou à expansão da indicação da semaglutida pela FDA para proteção renal.
O estudo SOUL reforçou os benefícios cardiorrenais da semaglutida oral em pacientes com alto risco cardiovascular, demonstrando redução significativa de MACE, independentemente do uso concomitante de inibidores de SGLT2.
Tratamento de esteato-hepatite metabólica (MASH)
Estudos recentes também apontam a eficácia dos agonistas de GLP-1 em doenças hepáticas, particularmente na esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH). Em estudo de fase 3, a semaglutida resultou na resolução da esteato-hepatite em 63% dos pacientes (vs. 34% com placebo) e melhorou a fibrose hepática em 37% dos casos.
Outros agentes, como tirzepatida e survodutide (agonista duplo de GLP-1R e receptor de glucagon), também demonstraram efeitos significativos na redução de inflamação hepática e esteatose, sugerindo papel terapêutico promissor em MASH.
Melhora da dor e da funcionalidade na osteoartrite de joelho
A obesidade é um fator de risco relevante para osteoartrite, especialmente em articulações de carga como os joelhos. No estudo STEP 9, a semaglutida promoveu redução significativa na dor (medida pelo escore WOMAC) e melhorou a funcionalidade dos pacientes com osteoartrite de joelho, com perda de peso média de 13,7%. Isso sugere que os benefícios não são apenas mecânicos, mas possivelmente mediados por redução da inflamação articular.
Avanços no tratamento da apneia obstrutiva do sono
A tirzepatida foi aprovada em 2024 para o tratamento da apneia obstrutiva do sono (AOS) em adultos com obesidade, com ou sem uso de CPAP. Os estudos SURMOUNT-OSA mostraram que a droga reduziu o índice de apneia-hipopneia (AHI) em até 29,3 eventos/hora em comparação com placebo, representando uma nova abordagem terapêutica para uma condição altamente prevalente.
Melhora da capacidade funcional em doença arterial periférica
O estudo STRIDE investigou pacientes com DM2 e doença arterial periférica (DAP) sintomática. Após 52 semanas, aqueles tratados com semaglutida apresentaram aumento significativo na distância máxima de caminhada, o que foi correlacionado com a perda de peso. Esses resultados apontam para um efeito terapêutico que combina benefícios metabólicos e funcionais.
Potencial neuroprotetor e prevenção de demência
Estudos de desfecho cardiovascular como SELECT, REWIND e SUSTAIN-6 já apontavam redução de AVC com GLP-1 RAs. Dados populacionais sugerem ainda uma associação entre o uso dessas drogas e menor risco de demência, incluindo Alzheimer. Ensaios clínicos em andamento (EVOKE e EVOKE+) estão investigando o uso da semaglutida oral como modificador de doença em Alzheimer precoce, com resultados esperados em 2025.
Mecanismos de ação além da perda de peso
Apesar de parte dos efeitos clínicos serem atribuídos à redução ponderal, estudos demonstram benefícios independentes do peso perdido. Os agonistas de GLP-1 têm efeitos anti-inflamatórios diretos e indiretos, com redução de marcadores como IL-6, PCR, TNF-α, entre outros. Eles também parecem modular vias de sinalização em órgãos-alvo como rim, coração, fígado, sistema nervoso central e vasos sanguíneos, contribuindo para melhora metabólica sistêmica.
Perspectivas futuras e expansão terapêutica
Com base em resultados robustos de múltiplos ensaios, os agonistas de GLP-1 vêm sendo reposicionados como agentes multissistêmicos, com potencial para tratar uma gama crescente de doenças crônicas além do diabetes e obesidade.
Estudos estão em andamento para avaliar seus efeitos em distúrbios neuropsiquiátricos, dependência química e doenças neurodegenerativas. Há também um crescente interesse em explorar doses mais baixas para aplicações específicas, visando maximizar tolerabilidade e reduzir custos.
É médico e quer saber mais sobre obesidade, clique nesse link e conheça a nossa Pós graduação em Nutrologia da Obesidade: Pós Nutrologia da Obesidade – Nutrology Academy
